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ステロイド配糖体アグリコンをベースとした

新規生理活性物質の探索

 天然物は非常にユニークな構造をもち、低分子医薬の医薬リード分子として活用されてきました。しかし、近年、

天然物からのリード分子探索は停滞気味であり、また低分子医薬品全体も年々減少傾向にあります。現在では、

新しい発想に基づく医薬資源探索が望まれています。私たちは新規骨格探索ではなく、既知の天然物由来の化合物に

「隠された」活性の探索を行いました。

 植物成分として古くから知られている強心配糖

体やサポニンなどのステロイド配糖体は、強力な

生物活性をもつことが知られていますが、その

グリコン(非糖部分)は、ほとんどの場合、活性

をもたない生合成前駆体と考えられており、研究

対象になっていませんでした。

 遺伝子導入培養細胞系を用いた各種アッセイや

アフィニティークロマトなどの手法に基づいて探

索を行った結果、私たちは、Na+/K+-ATPaseの

強力な阻害剤であり強心配糖体として用いられる

ウアバインのアグリコン、ウアバゲニンが、ある

種の核内受容体のサブタイプ選択的アゴニストで

あることを明らかにしました。

 核内受容体のサブタイプ選択的アゴニストの開発は難しいとされていますが、容易に入手できる天然物の誘導体が

このようなユニークな活性をもつことは、私たちの手法が医薬資源探索の有望な方法論となり得ることを示していま

す。現在、他のステロイド配糖体からの新規医薬資源探索についても検討しています。